7 Ekim 1856’da, Istanbul’a gelen 12 rahibe Pangaltı semtinde, adını yanında bulunan kiliseden alan ve o güne kadar «Filles de la Charité» ler tarafından idare edilen «Maison du Saint-Esprit» adlı yatılı okulun yönetimini devralmış ve böylece 27 Kasım 1856 tarihinde, Notre Dame de Sion «yatılı okul» u ülkemizde resmen açılan ilk kız lisesi olmuştur.

Önceleri, yaklaşık tümü yatılı olan hıristiyan öğrencilere kısa bir süre sonra musevi öğrenciler, 1863 yılında padişahın ilgisi ve İmparatorluğun ileri gelenlerinin teklifleri ile de müslüman öğrenciler katılmıştır. Böylece, farklı dinlerden ve ortamlardan gelen öğrenciler bir çatı altında başkalarına saygıyı, farklılıklara açık olmayı ve hoşgörüyü öğrenmişlerdir. Bu özellikler Notre Dame de Sion Kongregasyonu’nun kurucusu Père Théodore Ratisbonne’un da arzusu ve okulda verilen eğitimin temel amaçlarındandır.

I. Dünya Savaşı’nda Fransız rahibelerin ülkeyi terk etmeleri üzerine kapanan kurum, önce mühendislik okulu, daha sonra da, rahibelerin çalıştığı bir hastane olarak kullanılmıştır. 1919 yılında öğretime tekrar başlayan okul, Türkiye Cumhuriyeti’nin kurulmasıyla Türk Milli Eğitim Bakanlığı’na bağlanmıştır. Bu yeni yapılanma ile birlikte Türk Yönetici ve öğretmenler okul kadrosunda yer almış ve Türk Milli Egitimi’nin amaç ve ilkeleri doğrultusunda seçkin bir eğitim ve öğretim kurumu olarak çalışmalarını sürdürmüştür.

Atatürk’ün üç manevi kızına eğitim vermekten ayrı bir gurur duyan Notre Dame De Sion Fransız Lisesi zamanla toplumun tüm kesiminden gündüzlü öğrencileri de kabul etmeye başlamıştır. İlkokul bölümünü 1971 yılında, yatılı kısmını 1972 yılında kapatan kurum 1989’da rahibelerin görevlerini devam ettirmelerine rağmen yönetime laik bir müdür getirmiştir. 140 yıl Kız lisesi olarak hizmet veren bu köklü okul 1996 - 1997 Ögretim Yılında geleneksel özelliklerini karma eğitimde sürdürmeye karar vererek erkek ögrenci kabul etmeye başlamıştır.
Bu gelişim ile 2006 yılında 150. yılını kutlayan okul, geçmişinden aldığı değerler ve birikim ile çağdaş eğitimi kaynaştırmayı ilke edinmiştir.